Fondé par Guizot en 1834 dans le but d'impulser, orienter, coordonner et financer la recherche en histoire, le Comité est rattaché au ministère de l'Instruction publique, division des Sciences et Lettres.
En lien avec les sociétés savantes, le Comité est chargé de recueillir, examiner et publier les travaux importants inédits en histoire mais également en histoire de l'art, littérature et philosophie. Les correspondants qui sont alors nommés appartiennent à des sociétés savantes provinciales et, suivant les instructions générales précises du Comité, commencent leurs recherches et et leurs travaux d'organisation des documents dans les archives et les bibliothèques. Fin 1835, plus de 140 personnes travaillaient en collaboration avec le Comité des travaux historiques.
En 1837, le nouveau ministre de l'Instruction publique, Narcisse de Salvandy, relie le Comité à l'Institut de France et crée cinq sections (ou comités) sur le modèle des académies (Comité de la langue et de la littérature, Comité de l'histoire positive et des chroniques, chartes et inscriptions, Comité des sciences, Comité des arts et monuments, Comité des sciences morales et politiques). A la recherche est ajoutée la publication d'instruments de travail (dictionnaires, manuels) et les membres du Comité émettent un avis sur les ouvrages susceptibles de recevoir une aide du ministère.
Une bibliothèque est créée en 1838 regroupant les ouvrages publiés, ceux des sociétés savantes mais également les manuscrits, dessins et relevés envoyés au Comité.
En 1851, le Comité est à nouveau réorganisé par le ministre Hippolyte Fortoul, et prend le nom de Comité de la langue, de l'histoire et des arts de la France, formé de trois sections : philologie, histoire et archéologie. Le "Bulletin des sociétés savantes" est créé où sont présentés les comptes rendus des travaux publiés.
En 1858, une nouvelle appellation est donnée par le ministre Gustave Rouland : Comité des travaux historiques et des sociétés savantes. 3 prix annuels sont créés pour financer la recherche en récompensant les meilleurs mémoires envoyés par les sociétés savantes. La même année, une section sur les sciences est également créée. Enfin, le Comité a pour projet de publier trois ouvrages (80 volumes) :

• le dictionnaire géographique de la France (le futur dictionnaire topographique)
• le répertoire archéologique
• une description scientifique de la France dans les domaines géologiques, botaniques, météorologiques et statistiques.
  En 1861, est créée une réunion des représentants des sociétés savantes à Paris, modifiant les buts et les missions du Comité et permettant la distribution de prix. Les communications issues de ces rencontres étaient publiées. Un deuxième congrès eu lieu en 1863 et à partir de là des réunions régulières furent instituées.
  En 1865, la "Revue des sociétés savantes" (remplaçant le "bulletin" depuis 1858), réorganisée, continue à paraître grâce au Comité.
  Les dernières transformations importantes du XIXe siècle furent impulsées par Jules Ferry. Le Comité est rattaché en 1875 à la direction de l'Enseignement supérieur.
  En 1881, l'appellation actuelle est adoptée : Comité des travaux historiques et scientifiques, divisé en deux sections : philologie, histoire et archéologie d'une part, sciences d'autre part. Parallèlement, il existait une Commission de géographie de l'ancienne France (l'ancienne Commission de Topographie des Gaules) qui était chargée entre autres de publier des cartes et dictionnaires sur la France. Cette Commission fut fondue dans le CTHS qui fut lui-même réorganisé en cinq sections en 1883 : histoire et philologie ; archéologie ; sciences économiques et sociales ; sciences mathématiques, physiques, chimie et météorologie ; sciences naturelles et sciences géographiques.
  Enfin, le Comité suit l'état d'avancement des recherches scientifiques en publiant des travaux inédits et élargit le champ de recherche de ses sections (ex : Afrique du Nord, Indochine, Mexique).
  Pendant la Première Guerre Mondiale, le CTHS est moins actif tout en réussissant à maintenir ses congrès annuels. Mais après la Seconde Guerre Mondiale, le Comité a presque disparu : plusieurs de ses membres sont décédés et certaines sections ne se réunissent plus. Rattaché à la direction des Bibliothèques, il est prévu qu'il soit dissous mais Julien Cain, directeur des Bibliothèques et administrateur de la Bibliothèque nationale, entreprend de le reconstituer (nouveaux membres, crédits pour le financement, reprise des congrès annuels et des publications).
  En 1956, le Comité se dote de six sections : philologie et d'histoire jusqu'en 1715 ; archéologie ; sciences ; géographie ; sciences économiques et sociales ; histoire moderne et contemporaine. Les statuts de 1956 permettent de créer un lien avec les universités et de renforcer le lien existant avec les sociétés savantes.
  En 1981, Le Comité est à nouveau rattaché à la direction de l'Enseignement supérieur, ministère de l’Éducation nationale et, en 1983, trois sections sont ajoutées aux précédentes : la section d'histoire des sciences et des techniques, la commission de protohistoire et de préhistoire et la commission d'anthropologie et d'ethnologie françaises. Entre 20 et 30 ouvrages sont publiés chaque année.
  Le Comité des travaux historiques et scientifiques est, depuis 2005, un institut rattaché à l'École nationale des chartes. Il est divisé actuellement en neuf sections :
• Préhistoire et protohistoire
• Histoire et archéologie des civilisations antiques
• Histoire et philologie des civilisations médiévales
• Archéologie et histoire de l’art des civilisations médiévales et modernes
• Histoire du monde moderne, de la Révolution française et des révolutions
• Histoire contemporaine et du temps présent
• Anthropologie sociale, ethnologie et langues régionales
• Sciences, histoire des sciences et des techniques et archéologie industrielle
• Sciences géographiques et de l’environnement